孙权和刘备因为利益与面对的威胁联合起来，当然也会因为利益的冲突发生矛盾。从建安十三年到建安二十年（即公元208年到215年），，这段时间里双方的关系还算相对和谐，孙刘联军打赢了"赤壁之战"以保存自身；打赢了"南郡之战"便于北伐和向西方益州扩张；周瑜死后刘备借取江陵入川，步骘取径零陵入交，关羽和江东集团共同对抗北方的军事压力。双方虽然偶有摩擦，但都在可以忽略的范围之内。

在建安二十年刘备和孙权出现一个较大规模的战役，吕蒙袭取荆州南部零陵、武陵、桂阳三郡，关羽和鲁肃相互牵制。不过由于曹操的压力，刘备最后也只能向孙权做出妥协，双方以湘水为界划分荆州各郡县的归属；在建安二十四年（即公元219年），江东集团趁关羽北伐时偷袭荆州，导致关羽战败被杀。孙权这次决策导致两家的彻底分裂。

孙权为了避免两线作战，主动向曹魏称臣示好，缓解了来自北方的压力。刘备与孙权爆发"夷陵之战"，刘备惨败回到益州。而孙权和曹丕的关系又逐渐破裂。因为曹丕屡次索求孙权太子孙登入质无果，开始对孙权施加压力，最后三路伐吴刀兵相见。